CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THOÁI HOÁ ĐĨA ĐỆM CỘT SỐNG
GIỚI THIỆU
Đau thắt lưng là một tình trạng phổ biến ảnh hưởng tới khoảng 637 triệu người trên toàn thế giới. Tỷ lệ mắc đau thắt lưng cao liên quan đến chất lượng cuộc sống và chi phí y tế cao, tăng gánh nặng cho người bệnh và chi phí xã hội. Thoái hoá đĩa đệm là nguyên nhân liên quan đến gây đau thắt lưng và nó cũng xuất hiện trước các rối loạn cột sống khác như trượt đốt sống, thoát vị đĩa đệm, thoái hoá đốt sống và hẹp ống sống. Sau đây là một số thảo luận về tỷ lệ mắc, yếu tố nguy cơ của thoái hoá đĩa đệm, cơ chế bệnh sinh, đặc điểm mô học của thoái hoá đĩa đệm và yếu tố di truyền với đĩa đệm cột sống
TỶ LỆ MẮC BỆNH
Thoái hoá đĩa đệm đã xuất hiện từ tuổi thanh thiếu niên và tiến triển theo tuổi. Đây cũng là mô cơ thể xuất hiện thoái hoá sớm nhất
Năm 1995, một nghiên cứu đoàn hệ tại Phần lan với việc đánh giá tỷ lệ thoái hoá đĩa đệm với 232 người tình nguyện là nam giới, có độ tuổi từ 35 đến 69 (độ tuổi trung bình 49,3). Đánh giá dựa trên kết quả phim MRI (cộng hưởng từ) và đánh giá đĩa đệm L1/2 và L5/S1. Với kết quả tương ứng ở L1/2 và L5/S1 là: giảm tín hiệu ở 41,6% và 86,0%; giảm chiều cao đĩa đệm quan sát thấy là 9.3% và 55,6%. Kết quả này cho thấy tỷ lệ thoái hoá đĩa đệm ở vùng thắt lưng dưới thường xuyên và nghiêm trọng hơn vùng thắt lưng trên.
Năm 2009, tỷ lệ mắc bệnh thoái hóa đốt sống bằng X quang đã được điều tra trong một nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn trên toàn quốc được thực hiện ở Nhật Bản. Trong số 2288 người tham gia (818 nam và 1470 nữ) ở độ tuổi ≥60, tỷ lệ thoái hóa đốt sống bằng X quang với phân độ của Kellgren-Lawrence ≥2 là 75,8% trên tổng số, 84,1% ở nam và 70,7% ở nữ.
Sau đó, tỷ lệ thoái hoá đĩa đệm dựa trên kết quả MRI của toàn bộ cột sống đã được báo cáo trong một nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân số ở Nhật Bản, trong đó sự hiện diện của thoái hoá đĩa đệm được xác định bởi hệ thống phân loại của Christian W. A. Pfirrmann (trong đó độ 4 và 5 chỉ ra thoái hoá đĩa đệm). Trong số 975 người tham gia (324 nam và 651 nữ) từ 21 đến 97 tuổi, tỷ lệ mắc tho ái hoá đĩa đệm là 71% ở nam và 77% ở nữ < 50 tuổi, và > 90% ở cả nam và nữ > 50 tuổi. Tỷ lệ chiều cao khoang gian đốt sống đĩa đệm với thoái hoá đĩa đệm cao nhất ở C5 /6 (nam: 51,5%, nữ: 46%), C6/7 (nam: 32,4%, nữ: 37,7%) và L4/5 (nam: 69,1 %, nữ: 75,8%).
Đau thắt lưng có liên quan đến sự hiện diện của thoái hoá đĩa đệm ở vùng thắt lưng. Sử dụng cùng một nhóm thuần tập, Teraguchi và cộng sự cũng đã xem xét mối liên quan giữa thoái hoá đĩa đệm và đau thắt lưng dưới, xem xét sự thay đổi tín hiệu tấm sụn cuối và/hoặc nốt Schmorl trên MRI. Mặc dù thoái hoá đĩa đệm ít liên quan đến sự hiện diện của đau thắt lưng dưới, nhưng sự kết hợp giữa thoái hoá đĩa đệm và sự thay đổi tín hiệu tấm sụn cuối có liên quan nhiều đến sự hiện diện của đau thắt lưng dưới.
Gần đây hơn, tỷ lệ thay đổi Modic dựa trên kết quả chụp MRI cột sống thắt lưng đã được báo cáo trong một nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân số ở Trung Quốc. Trong số 2449 người tham gia với độ tuổi trung bình là 40,4 tuổi, tỷ lệ thay đổi Modic là 5,8%, và sự hiện diện của các thay đổi Modic có liên quan đáng kể với sự hiện diện của thoái hoá đĩa đệm và tương quan với sự hiện diện của đau thắt lưng dưới. Xem xét những kết quả này, thoái hóa nội mô có thể đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế mà thoái hoá đĩa đệm gây ra đau thắt lưng.
CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ NGHIÊN CỨU DỊCH TỄ
Đến cuối những năm 1990, yếu tố tải trọng tác động liên tục lên đĩa đệm được cho là nguyên nhân gây ra thoái hoá đĩa đệm. Tuy nhiên, các nghiên cứu gia đình và song sinh gần đây chỉ ra rằng yếu tố di truyền có liên quan đến thoái hoá đĩa đệm, ngoài ra yếu tố môi trường, áp lực cơ học, chấn thương cũng có vai trò quan trọng liên quan thoái hoá đĩa đệm
Yếu tố di truyền
Ảnh hưởng di truyền chiếm ưu thế trong số các yếu tố nguy cơ được báo cáo của thoái hoá đĩa đệm. Năm 1995, một nghiên cứu thuần tập trên 115 cặp sinh đôi cùng trứng nam, trong đó thoái hoá đĩa đệm được đánh giá bằng MRI. Có yếu tố gia đình về thoái hoá đĩa đệm. Đánh giá dựa trên phim MRI, kết quả 61% có thoái hoá đĩa đệm vùng thắt lưng dưới và 34% thoái hoá đĩa đệm thắt lưng trên. Yếu tố di truyền cũng được đánh giá bởi các nghiên cứu các cặp song sinh khác. Ước tính rằng các yếu tố di truyền chiếm tới khoảng ¾ độ nhạy cảm với thoái hoá cột sống thắt lưng. Một số gen có thể đóng vai trò quan trọng khởi phát thoái hoá đĩa đệm được báo cáo bởi các nghiên cứu cặp anh em, như: ACAN, CLIP, COL1A1, COL9A2, COL11A1, GDF5, IGF1R, IL-1, IL-6, MMP2, MMP3, MMP9, SKT, THBS2
Một bài đánh giá tập trung vào các gen có thể ảnh hưởng nhiều tới hình thành thoái hoá đĩa đệm. Các gen này được biết là cấu thành chất nền ngoại bào của đĩa đệm hoặc có liên quan đến chuyển hoá chất nền ngoại bào. Các khiếm khuyết di truyền trong các gen này có thể làm cho đĩa đệm dễ bị tổn thương, làm cho xuất hiện sớm thoái hoá đĩa đệm. Tuy nhiên, vấn đề này cần nghiên cứu sâu hơn
Yếu tố cơ học
Áp lực cơ học được cho là nguyên nhân gây thoái hoá đĩa đệm. Các đĩa đệm thoái hoá được quan sát thường thấy ở vị trí thắt lưng dưới, nơi các đĩa đệm thường bị các áp lực cơ học cao hơn các đĩa đệm khác. Nghiên cứu đoàn hệ nhóm các cặp song sinh cùng trứng với các hoạt động thể chất khác nhau, Battie và cộng sự nhận thấy các hoạt động thể chất chỉ giải thích được 2% đến 7% thoái hoá đĩa đệm trong các phân tích đa biến. Trong một nghiên cứu khác, Muraki và cộng sự đã tìm mối liên quan giữa thoái hoá khớp gối/thoái hoá đĩa đệm và nghề nghiệp/hoạt động thể chất. Điều thú vị là thoái hoá đĩa đệm liên quan đến hoạt động thể chất là ít, trong khi mức độ hoạt động thể chất liên quan mật thiết tới thoái hoá khớp gối. Như vậy cho thấy thoái hoá đĩa đệm cột sống thắt lưng ít bị ảnh hưởng bởi hoạt động thể chất hay áp lực lên đĩa
Yếu tố chấn thương
Một nghiên cứu đối chứng trên 2 nhóm: 50 đối tượng thuộc nhóm cắt đĩa đệm với 52 thuộc nhóm đối chứng. Kết quả sau 7-10 năm đánh giá thoái hoá đĩa đệm bằng MRI cho thấy: 35% đĩa đệm bị thoái hoá ở nhóm can thiệp so với 14% ở nhóm đối chứng. Hơn nữa, nghiên cứu lâm sàng hồi cứu trên 14 trẻ bị gãy cột sống và 14 trẻ thuộc nhóm đối chứng, ghi nhận thoái hoá đĩa đệm ở nhóm gãy cột sống là 57% so với nhóm chứng là 8%. Do đó, chấn thương được cho là yếu tố nguy cơ làm khởi phát thoái hoá đĩa đệm
Thuốc lá
Hút thuốc là yếu tố tiếp xúc hoá chất độc hại duy nhất được ghi nhận dẫn đến sự khởi phát của thoái hoá đĩa đệm. Khi nghiên cứu trên các cặp song sinh cùng trứng, Battie và cộng sự nhận thấy thoái hoá đĩa đệm cao hơn một chút ở người hút thuốc
CẤU TRÚC CỦA ĐĨA ĐỆM
Đĩa đệm bao gồm các mô khác nhau và có liên quan với nhau, bao gồm nhân nhầy ở giữa có độ ngậm nước cao, bao quanh bởi các sợi đàn hồi và tấm sụn cuối nơi kết nối với các thân đốt sống. Nhân nhầy có nguồn gốc từ tổ chức nguyên bào ống sống, và tổ chức tế bào này vẫn tồn tại cho đến 10 tuổi. Sau đó tế bào này thay đổi giống tế bào nhỏ giống như sụn, nhưng có hoạt động trao đổi chất thấp hơn. Sự hiện diện của các proteoglycan với các chuỗi bên mang điện tích âm làm cho nhân nhầy có độ thẩm thấu nước cao, cho phép đĩa đệm chống lại tải trọng nén và có thể đảo ngược biến dạng
Vòng sợi là một loạt các vòng đồng tâm và các phiến với hàng loạt các sợi colagen nằm song song trong mỗi phiến, tạo ra độ bền với sức kéo và khả năng chịu áp lực từ bất kỳ hướng nào tới. Vòng sợi bên trong có chứa một số chất sợi sụn trong khi đó bên ngoài là mô sợi chứa nhiều sợi có tổ chức cao chủ yếu là colagen type I, cho phép chống lại với tải trọng
Tấm sụn cuối là lớp sụn hyaline, bao phủ phía trên và dưới của nhân nhầy đĩa đệm, có vai trò quan trọng trong việc vận chuyển chất lỏng và chất hoà tan ra/vào đĩa đệm. Tương tự như sụn khớp, tế bào ngoại bào của tấm sụn cuối bao gồm colagen type II gắn với tế bào sụn
ĐẶC ĐIỂM MÔ HỌC VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH
Thoái hoá đĩa đệm hình thành có thể do các yếu tố: di truyền, tuổi tác, chấn thương, áp lực lên đĩa đệm, môi trường. Các yếu tố này gây ra giảm số lượng tế bào và biến đổi tế bào đĩa đệm, dẫn đến giảm sản xuất tế bào ngoại bào của đĩa đệm do tăng dị hoá và giảm đồng hoá. Sau đó, tính toàn vẹn của đĩa đệm bị mất và thoái hoá đĩa đệm được đẩy nhanh hơn. Một trong những đặc điểm của thoái hoá đĩa đệm là tăng dị hoá, giảm đồng hoá và những thay đổi trong tế bào ngoại bào trong quá trình thoái hoá được đặc trưng bởi những thay đổi trong biểu hiện/cấu trúc của colagens/proteoglycans. Do những khó khăn về lấy mô ở người bình thường, một số mô hình động vật giống các đặc điểm này đã được thực hiện nhằm làm sáng tỏ cơ chế của thoái hoá đĩa đệm.
Biểu hiện và cấu trúc thay đổi của colagen
Ở người, sự giảm sản sinh colagen type II và chuyển sang tổng hợp colagen type I bởi các tế bào bên trong vòng sợi hoặc nhân nhầy đĩa đệm khi thoái hoá đĩa đệm tiến triển. Ngoài ra, colagen type X tại đĩa đệm được quan sát thấy tại đĩa đệm bị thoái hoá có liên quan đến cụm tế bào và các đường nứt. Trong quá trình phát triển thoái hoá đĩa đệm ở người, người ta quan sát thấy glycosyl hoá không enzym của các sợi colagen, dẫn đến tình trạng các sản phẩm cuối của phản ứng glycation tích tụ. Kết quả là, liên kết ngang các sợi colagen tăng lên, gây ra độ cứng của mô tăng khiến các đĩa đệm dễ bị tổn thương cơ học trong quá trình thoái hoá
Biểu hiện và cấu trúc thay đổi của proteoglycan
Tương tự thay đổi của colagen, sự giảm hàm lượng proteoglycan của đĩa đệm được quan sát thấy trong quá trình thoái hoá. Ngoài ra, thành phần của chuỗi glycosaminoglycan thay đổi, chuyển từ chondrotyn sulfat thành keratin sulfat làm giảm hàm lượng nước trong đĩa đệm. Kết hợp với gia tăng sự hiện diện của colagen type I làm cho đĩa đệm xơ cứng hơn, giảm khả năng chịu đựng áp lực cơ học
Đặc điểm mô học
Trong quá trình phát triển thoái hoá đĩa đệm ở người, một số đặc điểm mô học được quan sát thấy ở nhân nhầy, bao gồm sự mất phân giới giữa nhân nhầy và vòng sợi do sự dịch chuyển từ colagen type II sang type I, mất nước do giảm sản xuất proteoglycan; sự hình thành vết nứt và cụm tế bào. Đối với vòng sợi, người ta quan sát thấy sự phá vỡ cấu trúc của sợi colagen, tăng các vết nứt và mạch máu tăng sinh. Người ta còn quan sát thấy sự vô tổ chức cấu trúc của tấm sụn cuối, bao gồm vết nứt, sự mỏng đi, sự vôi hoá, vết nứt vi mô ở xương dưới sụn và xơ cứng xương
Bảng 1: Đặc điểm mô học của đĩa đệm thoái hoá
Nhân nhầy |
Vòng sợi |
Tấm sụn cuối |
|
Thay đổi ở mức phân tử |
Giảm proteoglycanGiảm colagen type IITăng colagen type I |
Các sợi colagen kết nối ngang |
Giảm proteoglycan |
Thay đổi mô học |
Đường nứtXơ hoáXuất hiện các cụm tế bàoMất tế bào sụn, xuất hiện tế bào giống tế bào sụn |
Sự gián đoạn các tấm sợiKhe nứtTăng sinh mạch máu |
Tổn thương xương dưới sụn và cứng xương dưới sụnMỏng điGiảm sự tưới máu |
Thay đổi sinh hoá |
Giảm khả năng chịu áp lực |
Dễ bị tổn thương do áp lực cơ học |
Sinh lý bệnh thoái hoá đĩa đệm và đĩa đệm lão hoá
Sự lão hóa của các cơ quan là kết quả của sự tích tụ các tổn thương phân tử và tế bào phụ thuộc vào thời gian, dẫn đến suy giảm cân bằng nội môi của mô, và cuối cùng là suy giảm chức năng và sinh lý. So với các mô khác, thoái hoá đĩa đệm cột sống dường như trải qua những thay đổi thoái hóa liên quan đến tuổi sớm hơn trong cuộc đời. Khi phân tích 44 cột sống thắt lưng của con người từ những người đã chết mà không có bất kỳ rối loạn cột sống nào, Boos và cộng sự báo cáo rằng những thay đổi mô học liên quan đến tuổi của đĩa đệm bao gồm tăng số lượng và kích thước của các vết nứt, sự hiện diện của các mảnh vụn dạng hạt và tân sinh mạch của vòng sợi. Khi điều tra 450 bộ xương, Edelson và cộng sự báo cáo rằng các đặc điểm mô học của tấm sụn cuối liên quan đến lão hóa bao gồm hóa chất và mỏng tấm sụn cuối, các vết nứt nhỏ ở xương dưới sụn, xơ cứng xương và giảm số lượng các kênh mạch máu trong tấm sụn cuối. Vì thoái hoá đĩa đệm là bệnh lý do các yếu tố khác ngoài lão hóa, chẳng hạn như khuynh hướng di truyền, chấn thương và các yếu tố môi trường, bệnh lý thoái hoá đĩa đệm có thể xảy ra ở những người trẻ hơn và ở một mức độ đĩa đệm, trong khi lão hóa đĩa đệm có tính hệ thống hơn và được quan sát thấy ở những người lớn tuổi trong tất cả các đĩa đệm cột sống. Tuy nhiên, vẫn không thể phân biệt chính xác giữa thoái hoá đĩa đệm bệnh lý và thoái hoá đĩa đệm liên quan đến lão hóa do các đặc điểm mô học gần như tương tự của hai tình trạng này
Với những tiến bộ gần đây trong nghiên cứu về lão hóa, một số con đường phân tử dẫn đến lão hóa đĩa đệm đã được làm sáng tỏ. Đặc biệt, sự bất ổn định của bộ gen và dẫn đến sự già đi của tế bào đã được xác định là những động lực quan trọng của thoái hoá đĩa đệm. Mỗi tế bào thường xuyên phải chịu nguy cơ tổn thương DNA do sự bất ổn định về mặt hóa học của cấu trúc DNA, các sản phẩm phụ trong quá trình trao đổi chất, các đột biến từ môi trường và độc tố gen. Mặc dù có một số cơ chế sửa chữa DNA vốn có của tế bào, tần số DNA bị tổn thương trở nên lớn hơn tần suất sửa chữa DNA khi bị lão hóa, dẫn đến sự tích tụ của DNA bị hư hỏng. Nó đã được chứng minh rằng tổn thương hệ gen có thể dẫn đến lão hóa đĩa đệm. Ví dụ, ở chuột Ercc1, trong đó thiếu ERCC1-XPF (liên quan đến sửa chữa tổn thương DNA), cho thấy các đặc điểm điển hình của lão hóa đĩa, bao gồm mất proteoglycan, giảm chiều cao đĩa đệm và tăng số lượng tế bào già. Bằng chứng cho thấy các yếu tố gây hại gen như hút thuốc lá hoặc bức xạ gây lão hóa đĩa đệm càng hỗ trợ thêm rằng tổn thương DNA góp phần gây lão hóa đĩa đệm. Các nguyên nhân khác có thể gây tổn thương DNA bao gồm quá trình oxy hóa do viêm. Interleukin-1 (IL-1), một cytokine chủ yếu liên quan đến bệnh sinh của thoái hoá đĩa đệm đã được chứng minh là gây ra sự lão hóa tế bào ở các tế bào nhân nhầy.
Có hai loại lão hóa tế bào, đó là sự tái bản và lão hóa sớm do căng thẳng. Sự lão hoá tái bản được đặc trưng bởi sự ngừng tăng sinh do rút ngắn quá trình sao chép nhiễm sắc thể. Ngược lại, lão hoá sớm là do tích tụ tổ thương hệ gen và ty thể, được đặc trưng bởi sự tiết ra một số cytokine gây viêm và protease nền có tác dụng dị hoá tế bào lân cận và chất ngoại bào, thúc đẩy quá trình thoái hoá mô. Gần đây, Patil và cộng sự đã chứng minh mối liên hệ giữa thoái hoá tế bào và thoái hoá đĩa đệm theo tuổi bằng mô hình sử dụng chuột chuyển gen p16-3MR, trong đó tế bào dương tính với p16 được loại bỏ một cách chọn lọc với điều trị bằng ganciclovir. Những con chuột (1 năm tuổi) được điều trị bằng ganciclovir cho thấy giảm các yếu tố dị hoá cùng với cải thiện đặc điểm các yếu tố mô học của thoái hoá đĩa đệm ở lúc 2 tuổi so với nhóm đối chứng. Cho thấy sự lão hoá tế bào có quan hệ trực tiếp tới sự phát triển thoái hoá đĩa đệm